KemRocMed develop novel synthesis route for Beraprost, published in 《Organic Letters》, January 2026发表时间：2026-02-11 17:15 以下文章来源于潜陶化学，作者潜陶 贝前列素钠是日本东丽公司开发的前列环素，被用于多种外周血管疾病的治疗。该药物有很好的IP受体选择性，自1972年以来全球诸多制药企业碰过这个化合物（如日本东丽日本科研山之内及赛诺菲施贵宝联合治疗和北京泰德等），广州楷石和中国药科大学合作对此开展深入研究，成果近期发表在《Organic Letters》杂志。 导读： 最近，中国药科大学章翔宇和王天雨等人，和广州楷石医药有限公司研发团队，合作报道了一种新颖的前列环素药物贝前列素钠（(±)-Beraprost sodium）简洁汇聚式全合成路线。所应用的关键反应包括：Mitsunobu反应、RCM反应、分子内Heck反应、镍催化还原型亲电交叉偶联反应、HWE反应等。相关研究成果于近期在线发表在《Organic Letters》杂志上（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.5c05111）。
正文图表和简单介绍： 背景介绍(Figure 1)：前列环素（PGI2, 3）是一种肺动脉高压（PAH）治疗药物，可通过血管舒张、抑制血小板聚集和预防血栓形成多种机制降低动脉血压，其结构中的烯醇片段存在固有不稳定性，限制了其临床应用。为此，发展出iloprost (4)、treprostinil (5)和贝前列素钠6（(±)-Beraprost sodium）等多种类似药物，以增强代谢稳定性。其中的贝前列素钠6是首款化学稳定口服前列环素类药物，具有环戊基[b]-苯并呋喃三环骨架和近1:1的C4位非对映选择性。  (Figure 1，来源：Org. Lett.） 已报道全合成：比较多，代表性全合成工作如Scheme 1a所示：1）工业上应用最多的Hiroshi Nagase组全合成（10.3987/COM-00-8868; 10.1016/S0040-4020(99)00020-4）；2）Hayashi组不对称合成工作（10.1021/acs.orglett.7b00134）；3）Aggarwal组不对称合成工作（10.1021/jacs.3c04582）。 商业化生产挑战性：贝前列素钠是一种C-4位非对映异构体混合物，其C4位非对映选择性需严格控制在1:0.9−1.1，这为商业化生产中的质量控制带来极大挑战性。目前所有关于贝前列素单一对映体的不对称合成研究，主要集中于骨架构建的新颖性，却未解决C-4位异构体控制这一关键问题。此问题在原料药（API）生产工艺监管中至关重要。此文作者初步研究表明（CN119638659），按照Nagase路线合成所得的贝前列素钠，其最终C4位非对映异构体比例仅为1:0.7。虽可通过在不良溶剂中对贝前列素钠进行研磨来调整C4位异构体比例，但每轮研磨后均需通过重复进行HPLC分析来确认比例，直至达到1:1。这种不确定性给质量控制带来了较高操作风险，也增加了操作人员的暴露风险。因此，开发一条简洁高效、且能精确控制C4位异构体比例的贝前列素钠合成路线具有重要意义。 逆合成分析：此文作者提出如Scheme 1b所示逆合成分析：29和30经Mitsunobu反应，或29和33发生Mitsunobu反应和RCM反应，得到28；28经分子内Heck反应得到三环骨架产物27，然后经烯烃官能团化反应得到贝前列素钠6。  (Scheme 1，来源：Org. Lett.） 三环骨架合成(Scheme 2)：如Scheme 2所示，1）12经酯化、RCM反应、氢化还原、内酯开环酯交换，得到含侧链的苯酚化物29（a）；2）39经格氏试剂加成、和29发生Mitsunobu反应、RCM反应、分子内Heck反应（加入硝酸银可降低烯烃异构化），得到三环骨架产物27（b）；3）27经溴鎓化/水解开环实现立体选择性羟基溴化、和46c发生镍催化还原型亲电交叉偶联反应、乙酰化、烯烃双羟基化/氧化裂解，得到三环醛49（c）。27直接经Prins反应引入羟甲基得到43未成功。  (Scheme 2，来源：Org. Lett.） 全合成(Scheme 3)：如Scheme 3所示，49和膦酸酯12可发生HWE反应得到13，13经C3位羰基还原、脱乙酰基、酯水解钠盐化，可得到贝前列素钠6。其中的HWE反应和羰基还原反应，可通过Table 1所示条件筛选，实现酯化物50的C4位1:1非对映选择性。其中，HWE反应中存在的1,3-张力作用，会导致此步反应不会得到1:1非对映异构体产物。为此，作者通过锂离子参与“配位机制”，和胺-硼烷复合物还原酮时所经历的环状过渡态，共同实现酯化物50的C4位1:1非对映选择性。此研究表明，贝前列素钠C-4位1:1的非对映异构体比例，并非源于HWE反应和酮还原反应各自严格的1:1选择性，而是受双重非对映诱导效应产生。  (Scheme 3，来源：Org. Lett.）  (Table 1，来源：Org. Lett.） 论文信息： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.5c05111 END 广州楷石 广州楷石是一家专注于高活性特色原料药及创新药研发与生产、经营的新型科技企业，公司在广州国际生物岛建设了创新药研发中心，并在德国专家指导下在清远高新区建设了符合中欧美规范的GMP工厂。 官网：http://www.kemrocmed.com 微博号：美若科制药 抖音号：美若科制药 小红书号：美若科制药 |
